2000-presente

En 2001, se edita Reptile que tuvo una relativamente buena acogida de la crítica. En 2002, Eric tocó en Party at the Palace, concierto con el que se celebraron los 50 años de reinado de la Reina Isabel II de Inglaterra, junto con otros artistas como Paul McCartney,^[36] Bryan Adams, Keith Airley, Atomic Kitten, Shirley Bassey,^[37] Tony Bennett, Blue, Emma Bunton, The Corrs, Joe Cocker, Phil Collins, Ray Cooper, Ray Davies, Dame Edna Everage, Tony Iommi, J'anna Jacoby, Elton John, Tom Jones,^[38] Ladysmith Black Mambazo, Annie Lennox, Ricky Martin, Ozzy Osbourne,^[39] Mark Andrew-Brydon, Brian May^[40] y Roger Taylor de Queen, Mis-teeq, Cliff Richard,^[41] S Club 7,^[41] Rod Stewart, Will Young,^[40] Brian Wilson, Steve Winwood, Tony Vincent o Hannah Jane Fox. En noviembre de ese mismo año organizó un concierto homenaje a George Harrison, quien había muerto el año anterior de cáncer. Junto a él tocaron Paul McCartney, Ringo Starr, Jeff Lynne, Tom Petty, Ravi Shankar, entre otros.
En marzo de 2004 publica un álbum de tributo al bluesman Robert Johnson, Me And Mr. Johnson, que incluye 14 versiones de los 29 temas que grabó el maestro del blues del Mississippi durante su breve carrera en los años 30. Y ese mismo año otro disco similar llamado Sessions For Robert J que además incluía un documental.
En mayo de 2005, se produce la reunión de Cream para una serie de conciertos en el Royal Albert Hall de Londres. Las grabaciones resultantes se lanzaron en CD y DVD. Después hicieron un concierto en el Madison Square Garden de Nueva York. El 30 de agosto sale al mercado Back Home, con material totalmente nuevo. Para la gira de este álbum contaría con la ayuda de Derek Trucks y Doyle Bramhall II, siendo Trucks el tercer componente de The Allman Brothers en tocar en la banda de Clapton, mientras que el segundo fue Chuck Leavell, que anteriormente había colaborado en Unplugged y en 24 Nights.
El 20 de mayo de 2006 Clapton hizo una actuación con Roger Taylor (Queen) y Roger Waters (Pink Floyd) en el Castillo Highclere. También hizo una aparición en un concierto de Bob Dylan en Columbus, Ohio. El 7 de noviembre de 2006 se edita un álbum llamado The Road to Escondido conjuntamente con J.J. Cale.
En 2009 salió a la venta un set de dos CD y dos DVD de tres conciertos con Steve Winwood en el Madison Square Garden. Durante 2009 y 2010 realizó giras con Jeff Beck, Roger Daltrey y nuevamente con Steve Winwood.
Después de 5 años, el 27 de septiembre de 2010, Eric Clapton publicó Clapton, un nuevo álbum de estudio con canciones inéditas.